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出生2小時抗體呈陽性 新冠母嬰傳播有新證據?

來源:中國科學報2020-03-31 09:57

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  自新冠肺炎疫情發生以來,有關SARS-CoV-2能否通過母嬰垂直傳播的研究一直備受關注。

  3月26日,《美國醫學會雜志》在線發表的兩篇研究成果,或許為這一話題提供了更為詳實的一手證據。兩篇論文顯示,武漢幾名新生兒的SARS-CoV-2 IgM和IgG抗體呈陽性,這也許是病毒穿過胎盤,胎兒自身作出免疫應答的表現。

  那么,這是否意味著SARS-CoV-2確定存在母嬰垂直傳播?

  《中國科學報》在采訪中國科學院院士、上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院院長黃荷鳳,上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院產前診斷中心主任醫師王彥林時,她們給出的答案是,“目前有關新冠肺炎母嬰垂直傳播的研究案例人數有限,且觀察時間較短,還沒有足夠的數據證實這種可能性。但鑒于新冠肺炎的全球大流行,孕婦及新生兒群體研究勢在必行,必須盡快設計好前瞻性研究方案,組織臨床多中心研究”。

  核酸檢測呈陰性,血清卻存特異性抗體

  其中的一項研究是,武漢大學人民醫院和陸軍醫科大學附屬第一醫院對一名29歲初產婦女的研究,該女性在妊娠34周5天時,鼻咽拭子RT-PCR測試呈陽性。同時,IgG和IgM抗體均為陽性。不過,該患者陰道分泌物的RT-PCR測試結果為陰性。

  2月22日,嬰兒剖宮產出生,直至第16天共進行了5次鼻咽拭子RT-PCR測試,結果均為陰性。然而,嬰兒在出生后2小時,血液中IgG和IgM抗體水平升高到了140.32 AU / mL、 45.83 AU / mL(正常IgM和IgG<10 AU / mL)。

  研究認為,IgM抗體分子結構大,并不能通過胎盤轉移給胎兒,可如果病毒穿過了胎盤,而胎兒自身作出了免疫應答,就會產生IgM抗體。因此,IgM抗體水平升高可能表明該新生兒在子宮感染了病毒。此外,新生兒炎癥和肝損傷的檢查結果也間接支持垂直傳播的可能性。

  與這一研究結果相似的是,武漢大學中南醫院的研究團隊發現,在6名確診新冠肺炎的母親中,所有新生兒的血清或咽拭子中均未檢測到SARS-CoV-2,但新生兒血液樣本同樣檢測到了病毒特異性抗體。兩個嬰兒的IgG和IgM高于正常水平(1個 IgG水平為125.5、IgM水平為39.6 AU/mL;第二個IgG水平為113.91 AU/mL、 IgM水平為16.25 AU/mL),三個嬰兒IgG水平升高, IgM水平正常。

  研究人員認為,這些發現對了解母親感染新冠肺炎的嬰兒的血清學特征具有重要意義,有必要進行進一步的研究。

  IgM抗體檢測數據不是結論性的

  其實,在此之前,2月13日,武漢大學中南醫院等機構曾在《柳葉刀》發文,對9名患新冠肺炎孕婦的回顧性分析顯示:未發現新冠病毒存在母嬰垂直傳播現象。當時,6名患者的羊水、臍帶血、新生兒咽拭子和母乳樣本RT-PCR測試全部呈陰性。

  而更早的時候,華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院報告了1名新生兒在出生后36小時咽拭子RT-PCR測試呈陽性,但由于產婦分娩時,胎盤和臍帶血RT-PCR測試結果卻是陰性,且新生兒咽拭子測試距離分娩已超過一天,無法排除在出生后的過程中發生感染,因此,也很難從這一病例中得出子宮內感染病毒的結論。

  兩項新研究由于增加了IgM、IgG抗體聯合檢測的證據,至少提示了可能有母嬰垂直傳播的潛在風險。

  不過,阿拉巴馬大學伯明翰分校小兒傳染病科David W. Kimberlin等人在JAMA 發表的評議文章指出,在新生兒中檢測到IgM抗體是否真的可以“合理”地反映許多先天性感染,還是一項很有挑戰性的工作。“大多數先天性感染并不能僅僅根據IgM檢測進行診斷,因為IgM檢測可能會出現假陽性和假陰性結果,同時還會出現交叉反應。”

  他們解釋,IgM檢測的靈敏度和特異性因疾病而異,但通常不如基于核酸擴增和檢測的分子診斷檢測可靠。例如,針對先天性巨細胞病毒感染、先天性弓形蟲病診斷、先天性寨卡病毒感染等的IgM檢測,就曾因假陽性結果而變得復雜。

  因此,評議專家認為,在解釋這兩項研究的結果時務必要謹慎。在評估母嬰傳播風險時,目前的這些數據還不是結論性的。

  孕婦及新生兒群體研究亟需前瞻性研究方案

  針對評議文章指出的IgM抗體檢測有更高的不確定性,黃荷鳳指出,它是新冠病毒母嬰垂直傳播研究的一手證據,但這些證據還需加強,臨床信息也不夠完整。

  《中國科學報》:在第一項研究中,觀察到的新生兒IgM值雖然有顯著升高,但16天后即下降接近至正常值(11.75 AU / mL),這種下降速度在真正的先天性感染中是否屬于異常?如何來理解這種變化?

  王彥林:一般而言,在先天性感染中,由于自身免疫應答而出現的IgM,通常在1個月后或更長時間才會逐漸下降,而IgG多會成倍增加,通常恢復期的IgG在急性期的四倍以上,可以判斷為原發感染。但這個病例中IgM下降速度之快的確超出了預期,而IgG也只是輕微增加。另外,IgM檢測本身即有一定的假陽性及假陰性,特別是會出現交叉反應,即一些病原體被清除后,還可能長期以低濃度狀態出現,因此這的確值得我們探討,最初的IgM升高是否真的是母嬰垂直傳播導致的胎兒自身免疫應答。

  分析出現這種異常的原因,除了檢測方法本身的局限性以外,則需要仔細了解這個病例分娩前后的詳細資料。比如,是什么原因進行剖宮產手術;孕期有沒有陰道流血或者;有沒有分娩發動;剖宮產時有無注意羊水的性狀;有沒有新鮮或陳舊的血性羊水等等。這些亦都可能導致IgM呈現陽性結果,而非真正的母嬰垂直傳播。

  黃荷鳳:IgM是不能通過胎盤的,但是武漢的這項研究中IgM很快就轉陰了,對試劑的準確性是非常有挑戰的。一般來說,IgM在新生兒的體內一般要持續半年或者一年,這么快就消失了,所以,對抗體檢測的準確性存在一定疑義。

  目前,對于新冠病毒是否存在存在母嬰傳播還是比較有挑戰的話題。

  《中國科學報》:IgM、IgG抗體聯合檢測母嬰感染的診斷價值到底有多少?

  王彥林:正如兩位評議專家所說,IgM、IgG抗體聯合檢測的確存在假陽性及假陰性可能。實際上為了彌補這個問題,在TORCH(病原體)檢測中,現在更強調抗體親和力檢測試驗,來進一步判斷原發感染以及繼發感染,當然,新冠病毒是人類史上第一次發現的病毒,應該為原發感染,但仍不能排除不同病毒檢測方法的交叉反應可能性,因此多種檢測手段互相補充,盡可能給臨床提供較為可信的證據。

  但從常規角度而言,IgM、IgG抗體聯合檢測母嬰感染,尤其在在TORCH(病原體)檢測中,目前更強調的是孕前檢測,這樣可以有的放矢的預防。而在孕期檢測,其評判標準以及后期的干預手段有限,臨床價值有一定的局限性,因為孕婦感染了,胎兒不一定感染;胎兒感染了,不一定致病或致畸。但就2003年的SARS病毒而言,雖然孕婦群體的病例數有限,就當時的數據表明可致流產或早產風險增加,但并沒有導致胎兒畸形。就目前形勢而言,在新冠肺炎中進行IgM、IgG抗體聯合檢測可以給我們提供一個視角,從免疫應答體系來初步評價新冠病毒在母嬰傳播的可能,這一點值得肯定。

  不過,如若完整評價其在母嬰傳播的價值尚需更為完善的試驗設計及多種評價體系。我們必須客觀理性的看待兩篇文章中提供的關于新冠病毒IgM、IgG敏感性、特異度的指標(IgM對SARS-CoV-2的敏感性為70.2%,特異性為96.2%;IgG對SARS-CoV-2的敏感性為96.1%,特異性為92.4%),正如David教授所說,這個結果的可信性需要進一步評價。

  因此,我認為,必須多種手段結合,譬如親和力試驗、核酸檢測結果等,才能有助于理解這個病毒在母嬰傳播中扮演的角色。

  《中國科學報》:如果要證明母嬰感染的可能性,你認為目前這些研究證據存在哪些缺失?

  黃荷鳳:這兩項研究還是非常令人鼓舞的,雖然病例數不多,但其給新冠病毒母嬰傳播的研究提供了很好的一手證據。但遺憾的是兩項研究都缺乏胎盤、羊水及臍帶血檢測指標,而這個是研究母嬰垂直傳播的最直接證據。

  另外,基于臨床研究的嚴謹性,需要詳細提供更多的臨床信息,除了剖宮產指征、是否先兆臨產、羊水性征以外,對胎盤的影像學數據也需注意,譬如有無胎盤邊緣血竇破裂、前置胎盤或胎盤植入等情況。同時,也需關注孕期的一些病史,譬如孕期的陰道出血、有無做過介入性產前診斷如絨毛、羊水穿刺等。這些因素可能會潛在破壞胎盤屏障,導致非自然狀態下的母嬰垂直傳播。

  《中國科學報》:最近,我注意到你的團隊在SSRN的預印本上發表了COVID-19孕婦陰道分娩和母乳喂養安全性的論文,能否分享一下其中觀點?

  黃荷鳳:我們團隊發現新冠病毒感染孕婦其陰道分泌物檢測陰性,新生兒口腔黏膜檢測陰性。雖然病例數不多,但給我們提供了思路,即陰道分娩也可以是新冠病毒感染孕婦的一個選擇。由于對當前母嬰垂直感染的不確定性,多數提倡通過剖宮產終止妊娠,這項研究可以為我們提供另一種思路。另外,我們還發現乳汁中亦可檢測到新冠病毒,但由于病例數較少,是否可以母乳喂養值得商榷。

  未來,迫切需要更多的研究來檢查母乳和病毒污染的潛在風險。

  《中國科學報》:那么一旦新冠肺炎孕產婦分娩,你有什么建議?

  黃荷鳳:的確,新冠肺炎的孕產婦分娩后,新生兒有被診斷為新冠肺炎或者疑似新冠肺炎的,除了母嬰垂直傳播的可能外,生產過程中被感染的可能性亦比較大,因為新生兒出生后裸體暴露在新冠肺炎的環境中。我們建議,新冠肺炎的孕產婦分娩后,新生兒應立刻離開分娩的環境,應用隔離裝置或隔離箱轉運,減少新生兒被感染的幾率。

  目前,所有的研究并不能說明新冠肺炎一定存在母嬰垂直傳播,但是新生兒在出生過程中存在被感染的幾率很高。(胡珉琦 張思瑋)

[ 責編:張夢凡 ]
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